Une caractéristique de la Dystrophie Myotonique est la très grande variabilité de son expression. Ainsi, certaines personnes peuvent-être très atteintes, d'autres avoir peu de signes et certaines personnes peuvent être porteuses de l'anomalie génétique sans aucun signe de la maladie. Cette variabilité s'observe aussi bien entre des familles différentes mais aussi à l'intérieur d'une même famille. De manière générale, la gravité de la maladie dépend de l'âge de début, des signes cliniques et de l'évolution. Plus la maladie débute tôt, plus les chances de faire une forme grave sont élevées.
L'âge moyen de début se situe autour de 20 à 25 ans. Cependant, la variabilité et le caractère insidieux des signes font que bien souvent le diagnostic est posé tardivement, vers la quarantaine. Il existe des formes à début précoce, soit dans l'enfance (forme infantile), soit à la naissance (forme congénitale). La présentation qui suit décrit les principaux signes observés dans cette maladie.
La Faiblesse musculaire:
La faiblesse musculaire touche principalement la tête et le cou, pour toucher par la suite l'extrémité des membres. Cette faiblesse est responsable de troubles de la mastication. Lorsque cette faiblesse est sévère, elle entraîne une mâchoire tombante et une bouche ouverte. Habituellement, la faiblesse des muscles de la face est associée à une chute des paupières supérieures. La faiblesse du palais, des muscles de la langue et parfois des cordes vocales est responsable d'une modification de la voix qui devient nasillarde. L'atteinte des muscles du pharynx peut entraîner une dysphagie (difficulté à avaler) plus ou moins importante. L'atrophie et la faiblesse des muscles du cou est fréquente. Cette faiblesse peut être responsable de la difficulté à lever la tête de l'oreiller et plus tardivement être responsable d'une flexion antérieure de la tête. L'atteinte des muscles du thorax a pour conséquence une diminution de l'amplitude respiratoire, pouvant entraîner à la longue une insuffisance respiratoire chronique. Au niveau de la musculature abdominale, la faiblesse laisse apparaître un « petit bedon ».
Au niveau des membres, l'atteinte prédomine sur les muscles des extrémités. La faiblesse et l'atrophie touche surtout les muscles des jambes et est responsable de pieds tombants. Au niveau des membres supérieurs la faiblesse prédomine sur les muscles des avant bras, des mains et en particulier sur les fléchisseurs des doigts et du poignet.
Au cours de l'évolution de la maladie, la faiblesse musculaire peut s'étendre aux muscles des épaules et de la ceinture pelvienne.
La myotonie:
Il s'agit d'un défaut de relâchement musculaire suite à une contraction soutenue. Elle est indolore, augmentée par le froid, la fatigue et diminuée par la chaleur et la répétition des mouvements. Elle disparaît lors du sommeil. Les sujets décrivent souvent ce phénomène par l'expression : « j'ai les mains qui barrent ». La myotonie est mise en évidence en demandant au patient de serrer la main et de relâcher brutalement. Dans la maladie, les patients sont incapables d'ouvrir la main. La Myotonie peut être également provoquée par la percussion musculaire.
Manifestations oculaires:
Les principales manifestations oculaires que l'on peut observer dans cette maladie sont l'existence de cataractes, présentes chez près de 100% des patients, et qui peuvent dans certains cas être l'unique signe de la maladie. Les autres manifestations oculaires qui ne sont pas spécifiques sont la diplopie, l'hypotension intra-oculaire et les kératites.
Manifestations cardiaques:
Les troubles du rythme et de la conduction cardiaque viennent en premier lieu, pouvant ainsi être responsables d'essoufflements, de malaises, de palpitations, de syncopes (pertes de connaissances brèves) et dans les cas les plus graves de mort subite. Le risque de mort subite dans certaines études est de l'ordre de 10%.
Autres manifestations de la maladie:
Un certain degré de calvitie est fréquemment observé chez les hommes atteints. La calvitie est par contre très rare chez les femmes. Au niveau endocrinien, les hommes ont souvent une atrophie testiculaire qui ne se traduit jamais par une infertilité. Il existe également une hypersensibilité à l'insuline résultant d'une résistance périphérique à l'insuline, mais il n'y a pas de diabète associé à la maladie. Une atteinte auditive qui est responsable d'une diminution de l'audition est fréquemment observée, bien que souvent négligée. Elle peut-être mise en évidence par audiométrie. Sur le plan digestif, les signes sont inconstants et portent sur la difficulté à avaler et sur la constipation. Des lithiases biliaires (cailloux) peuvent-être observées. Un tiers des patients subissent une cholécystectomie. La maladie peut entraîner une diminution de l'activité (personne hypoactive) et parfois il existe une hypersomnolence qui peut être très handicapante pour la vie professionnelle. Il peut exister également une apnée du sommeil, mais elle ne semble pas responsable de l'hypersomnolence chez la majorité des sujets.
La Dystrophie Myotonique et la grossesse:
La grossesse et l'accouchement peuvent présenter certains risques pour la femme atteinte de cette maladie. Les principales complications observées au cours de la grossesse consistent en un taux élevé d'avortements, de prématurité et de difficultés à l'accouchement. Enfin la mortalité à la naissance est importante et a été estimée à 160/1000 naissances comparativement à 19/1000 dans la populations générale, pour une même période. Le danger d'une grossesse chez une femme atteinte de Dystrophie Myotonique consiste en une possibilité d'avoir un bébé atteint de la forme congénitale de la maladie. Celle-ci peut se manifester sous une forme sévère avec malformations congénitales et détresse respiratoire importante, entraînant la mort du bébé dans les premiers jours ou premiers mois de la vie. Parfois, la forme congénitale peut-être moins sévère, le bébé soufrant d'hypotonie (bébé mou) et de problèmes de déglutition, mais évoluant ensuite vers un retard de développement moteur et une déficience mentale sévère. Fait important, la forme congénitale ne se voit majoritairement que si la mère est atteinte de la maladie. Bien que de rares formes congénitales aient été observées alors que c'était le père qui était atteint, ces cas demeurent exceptionnels.
SIGNES DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE DE TYPE 2
En 1994, a été décrite une forme particulière de Dystrophie Myotonique, dont l'anomalie génétique était différente de celle responsable de la forme classique de Dystrophie Myotonique (DM1). En raison de l'atteinte musculaire prédominant sur les racines des membres, cette forme fut tout d'abord appelée Myopathie Proximale avec Myotonie (PROMM, en anglais) puis, Dystrophie Myotonique de type 2 en raison des similitudes des manifestations avec la Dystrophie Myotonique de Steinert.
Faiblesse et atrophie musculaire:
La faiblesse musculaire touche les muscles de la face et du cou mais elle est nettement moins sévère que dans la DM1. Au niveau des membres, la faiblesse musculaire prédomine sur les muscles des hanches et des épaules. Une faiblesse musculaire modérée dans les mains et les pieds peut survenir lors de l'évolution de la maladie, mais est rarement une manifestation précoce. L'atrophie musculaire est modérée dans cette forme de Dystrophie Myotonique. En fait, il existe parfois une hypertrophie musculaire touchant les mollets.
Myotonie:
La myotonie qui est souvent décrite comme des barrures dans les mains, par les personnes atteintes de la maladie, est modérée et reste en général peu handicapante. La myotonie est beaucoup plus variable que dans la Dystrophie Myotonique de type 1. Les douleurs musculaires sont fréquentes et ne semblent pas être en rapport avec la sévèrité de la myotonie, ni avec l'exercice.
Manifestations oculaires:
Les cataractes se développent avant l'âge de 50 ans et ont les mêmes caractéristiques que celles associées à la DM1.
Manifestations cardiaques:
Les problèmes cardiaques sont beaucoup moins fréquents que dans la DM1. Ils se limitent à des blocs atrio-ventriculaires du1er degré et à des blocs de branches. Les complications cardiaques sont en général moins sévères bien qu'il ait été rapporté des cas de mort subite, d'implantation de pacemakers et d'arythmies sévères. Contrairement à la forme DM1, il n'existe pas d'insuffisance respiratoire.
Manifestations cérébrales:
L'atteinte des fonctions supérieures est semblable à celle observée dans la forme DM1, mais beaucoup moins sévère. Elle consiste à une modification de la personnalité et une diminution des performances dans l'exécution de certaines fonctions. En revanche, il n'existe pas de retard mental comme dans les formes congénitales et infantiles de la Dystrophie Myotonique de type 1.
Manifestations endocriniennes:
Il existe parfois une atrophie testiculaire chez l'homme ainsi qu'une résistance périphérique à l'insuline, mais ces manifestations sont moins sévères que dans la forme DM1. Il n'y a pas de données disponibles concernant l'association de maladies thyroïdiennes et la DM2. La grossesse est un facteur aggravant des douleurs, de la myotonie et des crampes musculaires. Enfin, les personnes malades se plaignent fréquemment de sueur dans les mains.
FORMES DE DYSTROPHIE MYOTONIQUE
La Dystrophie Myotonique de type 1, encore appelée Dystrophie Myotonique de Steinert, est une dystrophie musculaire à transmission autosomale dominante. Au cours de la dernière décennie, une autre forme de Dystrophie Myotonique a été décrite, très proche de la Dystrophie de Steinert en terme de manifestations, mais dont l'anomalie génétique est différente. Cette autre forme est appelée Dystrophie Myotonique de type 2 (DM2).
En résumé il existe actuellement 2 formes de Dystrophie Myotonique :
La Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) : c'est la maladie de Steinert
La Dystrophie Myotonique de type 2 (DM2) : encore appelée Myopathie Proximale avec Myotonie (PROMM)
La Dystrophie Myotonique de type 1 est de loin la plus fréquente.
TRANSMISSION DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE
Les chromosomes
Le noyau de toutes les cellules humaines contient 23 paires de chromosomes, chaque paire est composée d'un chromosome provenant de la mère et d'un chromosome provenant du père. Sur ces 23 paires de chromosomes, une seule paire est impliquée dans la détermination du sexe. Le sexe féminin est déterminé par la présence de deux chromosomes X (la paire de chromosome sexuel chez la femme est constituée de 2 chromosomes X) et le sexe masculin par le chromosome Y (la paire de chromosome sexuel chez l'homme est formée d'un chromosome Y et d'un chromosome X). Les gènes occupent les mêmes positions sur les deux chromosomes de chaque paire et sont désignés sous le terme d'allèles. C'est l'ensemble des gènes qui détermine les caractères héréditaires d'un individu : la couleur de la peau, des yeux, des cheveux par exemple.
L'un des deux allèles peut avoir plus d'influence que son vis à vis. Ainsi, l'allèle des yeux bruns l'emporte généralement sur l'allèle des yeux bleus. L'allèle qui l'emporte est dit dominant (allèle qui détermine des yeux bruns dans l'exemple) et l'autre, récessif (allèle qui détermine des yeux bleus). Pour que le trait récessif (yeux bleus) soit apparent, il faut que l'allèle récessif soit apparent sur les deux chromosomes. Lorsqu'un gène est localisé sur un chromosome non sexuel, que la maladie soit dominante ou récessive, les garçons et les filles seront touchés avec la même fréquence. Pour une maladie dominante, la probabilité d'avoir un enfant porteur de l'anomalie est de 50% soit une chance sur deux.
Transmission de la Dystrophie Myotonique
Les Dystrophies Myotoniques de type 1 et 2 sont des maladies à transmission dominante qui ne met pas en cause la paire de chromosomes sexuels. En effet, l'anomalie est localisée sur le chromosome 19 pour la Dystrophie Myotonique de type 1 et sur le chromosome 3 pour la Dystrophie Myotonique de type 2. Cela signifie que les garçons et les filles sont touchés avec la même fréquence et le risque de transmettre la maladie est d'une chance sur deux pour chaque enfant quel que soit son sexe.
Trasmission-Dystrophie
Figure 1: Mode de transmission des gènes. Chacun de nos gènes existe en double exemplaire (on les appelle allèles, en terme scientifique), l'un que nous recevons de notre mère et l'autre de notre père. Dans l'exemple donné, le gène malade de la Dystrophie Myotonique (en noir) provient du père et le père a aussi un gène normal en gris. Le père est atteint de la maladie. Sa femme a 2 gènes normaux (un bleu clair et un bleu foncé). Le père peut transmettre soit son gène malade (noir) soit son gène normal (gris) avec une probabilité d'une chance sur 2. Si le père transmet son gène malade (noir), l'enfant va recevoir de sa mère les gènes normaux bleu clair et bleu foncé avec une probabilité d'une chance sur 2. Comme le gène malade noir domine le gène normal (bleu clair ou bleu foncé), l'enfant va être atteint de la maladie. L'autre possibilité est que le père transmette son gène normal (gris). L'enfant va recevoir de sa mère un des 2 gènes normaux (soit bleu clair soit bleu foncé). Dans tous les cas, l'enfant n'ayant pas de gène malade (noir) ne peut être atteint de la maladie. De plus, comme il n'a pas de gène malade (noir), il ne pourra pas transmettre la maladie à ses enfants.
GÈNES RESPONSABLES
La Dystrophie Myotonique de type 1 (maladie de Steinert) et la Dystrophie Myotonique de type 2 sont causées par des mutations dans deux gènes différents.
Le gène de la Dystrophie Myotonique de type 1 ou maladie de Steinert
L'anomalie génétique responsable de la Dystrophie Myotonique de type 1 a été identifiée en 1992. Elle est localisée sur le chromosome 19, c'est-à-dire sur un chromosome qui n'est pas impliqué dans la détermination du sexe de l'individu. Le gène a été identifié et dénommé gène de la myotonine protéine kinase. Ce nom provient du fait que ce gène porte l'information pour produire une enzyme qui appartient à la famille des protéines kinases.
Chaque gène est composé de trois parties : une région que l'on nomme promotrice. Cette région est responsable de l'expression du gène dans les tissus et de sa régulation. Cela signifie que cette région va faire en sorte qu'un gène puisse être exprimé dans le muscle mais pas dans le cerveau par exemple. Cette région contrôle aussi le niveau d'expression du gène qui fait qu'un gène peut être activé ou inhibé en fonction de l'environnement. La deuxième région porte l'information pour la production de la protéine et la troisième région qui se trouve à l'extrémité du gène a un rôle assez mal connu. L'anomalie génétique responsable de la Dystrophie Myotonique se trouve dans cette troisième région.
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Figure 2 : Le gène de la Dystrophie Myotonique de type 1. Le gène comprend une région responsable de l'expression et de la régulation du gène (bleu), une région contenant l'information pour la synthèse de la protéine (vert), et une région 3' non codant e dont le rôle n'est pas bien connu (gris).
Pour comprendre l'anomalie génétique, il est nécessaire de faire un rappel de la composition des gènes. Les gènes peuvent être comparés à l'alphabet c'est-à-dire qu'ils sont faits de lettres. L'alphabet des gènes est constitué de 4 lettres A, T, C, G. qui se répètent dans un ordre variable. Ces lettres servent à former des mots. En génétique, tous les mots ont la même longueur et sont composés de 3 lettres (exemple ATC). Dans la Dystrophie Myotonique, le mot impliqué est CTG. Dans la population normale, ce mot dans le gène de la Dystrophie Myotonique est répété plusieurs fois mais toujours moins de 40 fois (CTG-CTG-CTG-CTG-etc..). Dans la maladie, pour une raison encore inconnue, le nombre de répétitions augmente et peut atteindre 3,000 à 5,000. C'est l'anomalie responsable de la Dystrophie Myotonique de type 1.
Le gène de la dystrophie myotonique de type 2
L'anomalie génétique responsable de la Dystrophie Myotonique de type 2 se trouve sur un gène, localisé sur le chromosome 3, qui code pour une protéine appelée : ZNF9.
Afin de bien comprendre la localisation de l'anomalie génétique, il est nécessaire de faire un court rappel sur la structure des gènes. Les gènes, comme mentionné au paragraphe ci-dessus, sont constitués de 4 lettres qui se répètent dans un ordre variable. Les gènes comprennent des portions qui contiennent l'information pour synthétiser la protéine (ces portions sont appelées exons) et des portions qui ne contiennent aucune information pour la synthèse d'une protéine, ces parties du gène sont appelées intron. Les gènes sont situés dans le noyau des cellules et l'information pour la synthèse d'une protéine spécifique qu'ils contiennent doit être acheminée à l'usine de production protéique qui se trouve dans le corps cellulaire de la cellule. Le transporteur de l'information s'appelle l'ARN messager (ARNm).
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Figure 3 : Structure d'un gène et du mode de maturation. Le gène représenté est composé de 4 exons (violet) et de 3 introns (vert). Dans un premier temps, il est traduit en un ARN précurseur qui contient les exons et les introns. Dans un deuxième temps, les introns sont éliminés et les exons se raccordent bout à bout pour former l'ARN messager (ARNm) qui va porter l'information contenue dans le gène vers l'usine de production de protéines qui se trouve dans le cytoplasme.
La transmission de l'information portée sur un gène à l'usine de synthèse protéique s'effectue de la manière suivante
L'information est transmise du gène sur le précurseur du transporteur dans le noyau.
Le transporteur contient toutes les parties du gène incluant les exons et les introns.
Dans une seconde étape, le transporteur élimine les introns dans le noyau et devient le messager (ARNm). Ce phénomène porte le nom d'épissage.
L'ARNm quitte le noyau et porte l'information à l'usine responsable de la production des protéines.
La protéine est alors produite.
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Figure 4 : Le gène responsable de la Dystrophie Myotonique de type 2 est bien traduit en ARN précurseur et en ARNm. Cependant les introns 1 qui contiennent l'anomalie génétique s'accumulent dans les noyaux. L'anomalie génétique responsable de la Dystrophie Myotonique de type 2 est une répétition du mot CCTG laquelle est localisée dans un intron, c'est-à-dire dans une partie du gène qui ne contient pas d'information pour la production d'une protéine. Cet intron contenant l'anomalie génétique s'accumule dans le noyau des cellules.
COMPLICATIONS DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE
Complications liées à la faiblesse musculaire
La faiblesse musculaire touche avant tout les muscles des jambes et peut-être responsable de difficultés à la marche, d'entorses à répétition, de chutes. La maladie évolue lentement sur plusieurs années et la faiblesse musculaire peut, dans certains cas, toucher les muscles de cuisses et du bassin et nécessiter l'utilisation d'un fauteuil roulant. La nécessité du fauteuil est relativement rare dans cette maladie et s'observe, en général, dans les formes les plus graves.
Complications oculaires
La principale complication oculaire de la maladie est l'existence de cataractes, ce qui nécessite un suivi ophtalmologique régulier afin de pouvoir les opérer le moment venu. Cette intervention, ne se faisant pas sous anesthésie générale, est sans grand risque.
Complicationss cardiaques
Les complications cardiaques sont inconstantes et peuvent survenir au cours de l'évolution de la maladie, ce qui justifie un bilan cardiaque avec un électromyogramme à des intervalles réguliers. Les principales manifestations cardiaques sont des troubles du rythme. Ceux-ci peuvent se manifester par des palpitations, des pertes de connaissance brèves (syncopes). Dans les cas les plus graves, les troubles du rythme peuvent-être responsables de mort subite. La surveillance cardiaque est d'autant plus importante que l'on peut prévenir ces complications. En effet, en cas d'existence de troubles du rythme sévères, il est possible d'éviter les complications par la pose d'un pacemaker.
Complications respiratoires
La faiblesse des muscles respiratoires peut entraîner une insuffisance respiratoire chronique nécessitant un suivi des capacités respiratoires. La gravité de l'atteinte respiratoire peut se voir à la suite d'une intervention chirurgicale ayant nécessité une anesthésie générale. Dans certains cas, il peut survenir une insuffisance respiratoire sévère pouvant entraîner le décès. D'où la nécessité de bien avertir l'anesthésiste avant l'intervention que vous êtes atteints de la maladie de Steinert. Certains médicaments, comme les opiacés, doivent-être évités.
Complications digestives
Au cours de l'évolution de la maladie, il peut survenir des difficultés pour avaler ainsi que des fausses routes (déclenchement d'une toux lors de l'absorption de nourriture ou de liquide). La gravité des fausses routes tient au fait qu'une partie des aliments passe dans les poumons plutôt que de se rendre dans l'estomac. La conséquence de la répétition de fausses routes est la survenue d'infections pulmonaires à répétition aggravant ainsi l'atteinte pulmonaire. Si des fausses routes surviennent, il est nécessaire d'en parler à votre médecin. Des conseils diététiques sont aussi utiles pour limiter les fausses routes et protéger les poumons.
Complications reliées à la grossesse
Les complications reliées à la grossesse ont été décrites dans la section portant sur les signes de la Dystrophie Myotonique.
TRAITEMENT DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE
Il n'existe aucun traitement curatif de la maladie. Cependant il existe un certain nombre de traitements symptomatiques pouvant prévenir les risques et aider les sujets atteints de cette maladie.
Les troubles de la marche
Les troubles de la marche peuvent-être améliorés de façon significative par le port de chaussures hautes et rigides ou de chevillières afin d'éviter les entorses. Si cette mesure est insuffisante, il peut être nécessaire de porter des orthèses tibiales.
L'atteinte cardiaque
La surveillance cardiaque est essentielle tout au long de la maladie. Elle vise à détecter les anomalies cardiaques, surveiller leur évolution et ainsi prévenir les accidents cardiaques par la pose d'un pacemaker. Un ECG annuel est donc nécessaire.
L'insuffisance respiratoire
L'insuffisance respiratoire peut être responsable de la fatigabilité et de la somnolence. La surveillance des fonctions respiratoires est nécessaire car dans certains cas, une ventilation nocturne est proposée afin de réduire la fatigabilité et la somnolence. Il faut éviter toute infection pulmonaire. Les vaccinations anti-grippale et contre le pneumocoque sont fortement recommandées.
La perte de la dextérité au niveau des mains
La perte de la dextérité au niveau des mains est principalement due à la myotonie, c'est-à-dire au défaut de relâchement musculaire suite à une contraction. Il existe un certain nombre de médicaments qui peuvent apporter un soulagement aux patients. Bien que l'efficacité de ces médicaments soit relative, on peut observer cependant une amélioration avec le Dilantin, le Sulfate de Quinine, la Mexilitine et le Neurontin. Parlez-en à votre médecin. Un autre problème, important dans cette maladie, est la somnolence qui peut perturber les activités quotidiennes. Plusieurs médicaments ont montré une certaine efficacité, comme le Ritalin et le Modafinil. Cependant l'efficacité est très variable d'un individu à l'autre.
Difficultés à avaler
En raison des conséquences sur la fonction pulmonaire, des précautions alimentaires s'imposent. Il est conseillé de consulter un(e) diététicien(ne).
Médicaments inefficaces
Certains médicaments comme le CoQ, le DHEA, la Créatine, les Vitamines n'ont montré aucune efficacité dans le traitement de cette maladie. Il n'existe à ce jour aucun médicament, ni supplément ayant montré une quelconque efficacité.
Le sport et la Dystrophie Myotonique
Il faut savoir que tous les muscles ne sont pas touchés de la même manière dans la maladie. Donc l'exercice est un excellent moyen pour maintenir les muscles fonctionnels le plus longtemps possible. Cependant, les efforts violents ne sont pas recommandés car ils risquent d'aggraver l'atteinte musculaire. Si l'exercice entraîne une fatigue ou des crampes dans les jambes, cela signifie que les efforts sont trop intenses. Il faut donc réduire l'intensité de l'effort.
QUEBEC : http://www.dystrophiemyotonique.chuq.qc.ca/pdf/Politique_gestion_v10_web.pdf
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