En 2010, en France, plus de 14.000 personnes étaient en attente d’une greffe d’organe. La même année, environ 4.700 personnes ont connu une transplantation d’organe, dont plus de la moitié ont reçu un rein, et plus de 1.000 une greffe de foie. En plus de ces greffes d’organes, chaque année, de nombreuses greffes de tissus (peau, cornée, moelle osseuse…) sont réalisées, avec par exemple 3.500 patients ayant bénéficié d’une greffe de cornée en 2010.
Actuellement, le nombre d’organes disponibles pour une greffe est insuffisant pour couvrir tous les besoins, d’où les campagnes visant à sensibiliser la population au don d’organes.
En 2010, plus de 4.000 personnes ont bénéficié d'une greffe d'organe, les greffes de tissus sont également nombreuses. À l'image, une poche de moelle osseuse après prélèvement en bloc opératoire. © (CHU de Bordeaux. Service d'hématologie du professeur Milpied) Benoît RAJAU pour l'Agence de la biomédecine
Quelles sont les pathologies qui nécessitent une greffe ? Quelles règles biologiques et éthiques faut-il respecter pour la greffe d’organes ? Comment vit-on après une greffe ? Ce dossier vous aidera à répondre à ces questions.
2.L'histoire des greffes et des transplantations trouve son origine au XIXe siècle lorsque pour la première fois un médecin suisse, Jacques Reverdin, couvrit la surface d'une plaie avec de petits morceaux d'épiderme. La première greffe de tissu réussie chez l'Homme est la greffe de cornée, réalisée par le docteur Arthur Von Hippel en 1886. Les greffes se développèrent ensuite au XXe siècle.
Christiaan Barnard, premier chirurgien au monde à avoir réussi une transplantation cardiaque. © Wikimedia Commons
Les greffes qui ont marqué l'histoire
1952 : greffe d'un rein vivant de la mère de Marius Renard à son fils. Cette histoire fut très médiatisée à l'époque. Marius Renard avait perdu son unique rein à la suite d'une chute d'échafaudage. Sa mère insista pour que la greffe de rein soit tentée sur son fils, malgré la réticence des médecins. Le jeune homme survécut pendant trois semaines après l'opération mais le rein greffé fut rejeté, entraînant le décès. Cette opération permit de découvrir le rôle des lymphocytes T dans le rejet de greffe.
1954 : première transplantation rénale réussie à long terme, réalisée par le professeur Joseph E. Murray qui reçut le prix Nobel de médecine.
1990. Le donneur et le receveur étaient des frères jumeaux monozygotes, d’où un risque de rejet réduit.
1958-1962 : découverte des groupes tissulaires HLA par Jean Dausset.
1963-1969 : premières transplantations hépatiques.
1967 : première greffe de cœur au monde, réalisée en Afrique du Sud par Christiaan Barnard.
1968 : première greffe cardiaque en Europe réalisée par le professeur Cabrol à Paris. La même année, Emmanuel Vitria, le plus célèbre des greffés du cœur, reçut le cœur d'un jeune fusilier-marin décédé accidentellement pendant son service militaire. Edmond Vitria survécut dix-neuf ans à sa transplantation et même quinze ans à son chirurgien, Edmond Henry, mort d'une crise cardiaque.
1969 : première greffe de poumon à un condamné à mort américain.
3. La greffe de rein est la plus couramment réalisée en France, avec plus de 2.800 greffes rénales sur l'année 2010. La transplantation rénale intervient comme traitement de l'insuffisance rénale chronique en phase terminale. Contrairement à d'autres greffes, elle ne relève pas de l'urgence vitale dans la mesure où une alternative existe : la dialyse, très lourde à vivre dans le quotidien du patient.
Lors de la greffe d'un rein, les reins du receveur restent en place. © NIH – Domaine public (administration américaine)
Avant la transplantation rénale
L'insuffisance rénale terminale est atteinte lorsque 80 % des unités fonctionnelles des deux reins sont détruites. Les causes principales de cette insuffisance rénale sont le diabète sucré et l'hypertension artérielle au long cours. Lorsqu'un patient a besoin d'une greffe, il subit des examens préliminaires afin de vérifier qu'il pourrait supporter le traitement immunosuppresseur, l'anesthésie et l'opération. Puis le malade est inscrit sur une liste d'attente nationale gérée par l'Agence de la biomédecine. En général, les patients en attente de greffe d'un rein sont en dialyse pendant ce temps d'attente.
Greffe de rein : donneur vivant ou donneur en mort cérébrale
S'il en a la possibilité, le patient peut bénéficier d'une greffe à partir d'un donneur vivant, généralement issu de son cercle familial proche, ce qui permet de raccourcir le temps d'attente. Toujours minoritaires en France, les greffes de rein de donneur vivant voient leur proportion augmenter, représentant 280 greffes sur les 2.889 réalisées en 2010, soit près de 10 %. Le donneur ne doit pas souffrir de maladies qui constitueraient un risque pour lui ou le receveur et il doit donner son consentement sans être contraint à ce choix.
S’il n’existe pas de donneur vivant, le rein est prélevé sur un donneur en état de mort encéphalique. Comme les médicaments antirejet sont de plus en plus efficaces, il est possible de faire des transplantations rénales même en l'absence de compatibilité des groupes sanguins du donneur et du receveur.
La technique de transplantation rénale
Pour prélever le rein d'un donneur vivant, on utilise de plus en plus la chirurgie laparoscopique « hand-assisted » : une petite incision ne laisse passer que la main du chirurgien qui visualise son geste grâce à une caméra insérée par une autre incision. Cette technique favorise la récupération rapide du donneur.
Les reins du receveur sont généralement laissés en place car il se peut qu'ils produisent encore un peu d'urine. Le rein greffé est donc placé dans un endroit différent, en général dans l'une des deux fosses iliaques. La veine et l'artère rénales sont connectées aux vaisseaux iliaques externes et l'uretère à la vessie.
Vivre avec un rein greffé : la peur du rejet de greffe
Le rein greffé commence à fonctionner dès sa transplantation mais il faut attendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines avec un donneur décédé, pour que le fonctionnement atteigne un niveau normal. La survie d'un greffon rénal est évaluée à 90 % au bout d'un an et au bout de dix ans :
60 % pour un donneur décédé ;
80 % avec un donneur vivant.
Le greffé doit prendre toute sa vie un traitement immunosuppresseur pour éviter un rejet de la greffe. Le rejet aigu concerne 10 à 25 % des personnes dans les deux premiers mois suivant la transplantation. Plusieurs molécules sont combinées dans le traitement immunosuppresseur :
la première semaine, des anticorps antiglobules blancs ;
ensuite, des corticostéroïdes et un inhibiteur de la calcineurine comme la ciclosporine A ;
un antimétabolite.
Ce traitement a pour conséquences de diminuer les défenses de l'organisme et donc d'augmenter ses risques de développer des infections opportunistes, voire un cancer. C'est pourquoi la transplantation est contrindiquée aux patients ayant des antécédents récents de cancer. Des bilans réguliers sont réalisés afin de dépister ces éventuelles complications. La durée de vie moyenne d'un rein greffé étant de 10 à 15 ans, il faut parfois envisager une seconde transplantation.
4. En France, plus de 1.000 greffes de foie ont été réalisées en 2010 ; il s'agit de la deuxième greffe d’organes la plus pratiquée après celle du rein. La greffe de foie ou transplantation hépatique est proposée à des patients qui souffrent d'une insuffisance hépatique terminale, pouvant résulter d'une hépatite, d'un cancer du foie ou d'une cirrhose.
L'attente avant la greffe de foie
Lorsqu'une équipe médicale identifie une personne qui a besoin d'une greffe de foie, le patient est alors inscrit sur une liste d'attente nationale gérée par l'Agence de la biomédecine. L'attente peut durer de quelques jours à plusieurs mois voire un an, en fonction du groupe sanguin du malade et de la disponibilité des greffons. Comme le foie possède une capacité de régénération, il est aussi possible de prélever un greffon sur un donneur vivant, par exemple un membre de la famille, pour le greffer chez le malade. Une transplantation à partir d'un donneur vivant est plutôt envisagée pour des enfants car elle présente des risques de complications pour le donneur. La plupart du temps, la transplantation hépatique est réalisée à partir de foies prélevés sur des donneurs en état de mort cérébrale.
La transplantation hépatique
Lorsqu'un greffon est disponible, le patient en attente est appelé pour qu'il se présente rapidement dans son centre de transplantation. Deux interventions chirurgicales sont alors réalisées, l'une consistant à prélever le foie chez le donneur, l'autre sur le receveur chez qui le foie malade est retiré. Le foie prélevé doit être conservé dans les meilleures conditions afin de favoriser la réussite de l'opération. L'implantation du foie chez le receveur nécessite de raccorder les vaisseaux du greffon au système sanguin du receveur : on parle d'implantation orthotopique car le foie greffé est placé au même endroit que le foie malade.
Vivre avec un foie greffé
Après l'opération, le patient est suivi régulièrement. Toute sa vie, il doit prendre un traitement immunosuppresseur afin de limiter les risques de rejet du greffon. Ce traitement associe en général plusieurs molécules comme des corticoïdes et de la ciclosporine.
Les cultures de cellules de foie : une alternative à la greffe ?
Depuis les années 1990, la découverte des cellules souches chez l'Homme a permis de les utiliser pour résoudre le problème de pénurie d'organes disponibles pour la transplantation. En 2008, des chercheurs ont réussi à greffer sur un rat un foie entièrement créé en laboratoire. Les années à venir verront peut-être des essais cliniques visant à greffer une nouvelle génération d'organes créés en laboratoire..
5. Depuis 1968, date de la première transplantation cardiaque française, plus de 10.000 greffes de cœur ont été effectuées en France, dont 356 en 2010. La greffe de cœur intervient en traitement de l'insuffisance cardiaque sévère lorsque celle-ci ne peut plus être traitée médicalement.
Pour une greffe de cœur, on prélève le greffon sur une personne en état de mort cérébrale dont le cœur fonctionne toujours. Schéma de cœur avec 1 : oreillette droite ; 2 : oreillette gauche ; 3 : veine cave supérieure ; 4: aorte ; 5 : artère pulmonaire ; 6 : veine pulmonaire ; 7 : valvule mitrale ; 8 : valvule aortique ; 9 : ventricule gauche ; 10 : ventricule droit ; 11 : veine cave inférieure ; 12 : valvule tricuspide ; 13 : valvule sigmoïde. © Dake & Wapcaplet, CC by sa 2.5, Wikimedia Commons
L'attente d'un greffon
Les patients en attente de transplantation cardiaque peuvent souffrir :
d'une cardiopathie ischémique, une pathologie causée par l'arrêt ou la diminution de l'irrigation sanguine du muscle cardiaque ;
d'une cardiomyopathie dilatée, caractérisée par une dilatation du ventricule gauche, elle conduit à des anomalies de la systole (phase de contraction du cœur).
Lorsqu'aucun autre traitement, y compris chirurgical, n'est possible et qu'il n'existe pas de contrindication, le patient est inscrit sur une liste d'attente et préparé psychologiquement à une greffe cardiaque.
L'opération de transplantation cardiaque
Le donneur est une personne en état de mort cérébrale mais dont le cœur fonctionne toujours. Un liquide à 6 °C est injecté dans son cœur pour le refroidir progressivement. L'organe est prélevé, maintenu à une température proche de 4 °C dans un liquide de conservation et transporté jusqu'au receveur.
Chez le receveur, le cœur est retiré et une circulation extracorporelle est mise en place de façon temporaire. Le nouveau cœur est alors implanté et relié à la circulation sanguine, mais les connexions nerveuses ne sont pas rétablies entre l'organisme du receveur et le nouveau cœur. La température du cœur est remontée et il se met à battre avec un rythme de 90 à 100 battements par minute. Ceci est possible grâce à l'automatisme cardiaque : dans le cœur, les cellules du tissu nodal sont capables de se contracter de manière automatique et de communiquer l'information de contraction aux autres cellules du muscle cardiaque.
Puis le receveur est progressivement libéré de la circulation extracorporelle.
Vivre avec un cœur greffé
Le traitement immunosuppresseur commence après l'opération, avec un sérum antilymphocytaire pendant les premiers jours. Le patient reste hospitalisé près d'un mois puis sort pour un centre de convalescence et de rééducation. Il est ensuite suivi régulièrement et poursuit un traitement sous forme d'une trithérapie contenant :
des corticostéroïdes ;
de la ciclosporine ;
de l'aziathioprine ou de l'acide mycophénolique mofétil.
Au bout de 6 mois à un an, ce traitement peut être diminué. Outre le risque de rejet du greffon, les éventuelles complications après l'opération sont :
l'hypertension artérielle, très fréquente, elle peut conduire à un risque d'accident vasculaire cérébral et à une insuffisance rénale ;
une maladie coronaire du greffon ;
le risque d'infections opportunistes et de cancer dû au traitement immunosuppresseur.
6. Une transplantation de vaisseaux sanguins peut être envisagée dans certaines pathologies cardiovasculaires. Ces greffes sont le plus souvent réalisées à partir de vaisseaux provenant du corps du patient. Les greffes utilisant des vaisseaux de donneurs donnent de moins bons résultats.
Les artères coronaires alimentent le muscle cardiaque. Pour une greffe de vaisseaux sanguins, on prélève souvent dans la jambe du patient. © Patrick J. Lynch, CC by sa 2.5, Wikimedia Commons
Les vaisseaux sanguins dans notre organisme
Le rôle des vaisseaux sanguins est d'apporter le sang dans tous nos organes. On distingue :
des artères, partant du cœur, dont la paroi est plus épaisse que les veines ;
les veines, qui ramènent le sang vers le cœur.
Le système circulatoire comprend des vaisseaux de plus en plus fins en se rapprochant des organes à alimenter. Au niveau des capillaires, les vaisseaux les plus fins, des échanges nutritifs et gazeux ont lieu, comme un apport de nutriments et de dioxygène vers les cellules des organes.
Pathologies touchant les vaisseaux sanguins
Les vaisseaux peuvent s'obstruer au fil du temps. Ceci est particulièrement problématique pour les vaisseaux :
coronaires, qui alimentent le muscle cardiaque, leur rétrécissement peut provoquer des douleurs, comme l'angine de poitrine, et peut conduire à un risque d’infarctus ;
des jambes avec un rétrécissement du diamètre de ces vaisseaux qui peut entraîner des douleurs, une gêne pour se déplacer, l'amputation devenant la seule solution dans les cas graves.
Les causes des rétrécissements des vaisseaux sanguins sont variées : diabète, obésité, tabagisme, hypertension artérielle ou manque d'exercice physique.
La greffe de vaisseaux sanguins : exemple du pontage coronarien
Une greffe de vaisseaux sanguins peut par exemple avoir lieu pendant une opération de pontage coronarien. Cette opération consiste à implanter un vaisseau sanguin, appelé le pont, afin de contourner une artère coronaire défaillante. Ainsi, la circulation sanguine peut être rétablie, ce qui permet une oxygénation normale du cœur. Le greffon est souvent prélevé dans la jambe.
7. Dans la moelle osseuse, les cellules souches hématopoïétiques peuvent se diviser et se différencier en cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes. C’est pourquoi, lors d'une greffe de moelle osseuse, ce sont ces cellules souches qui sont greffées pour reconstituer tout le tissu hématopoïétique du patient.
Donneurs et receveurs pour la greffe de moelle osseuse
Les patients ayant besoin d'être greffés sont atteints d’une maladie grave du système hématopoïétique comme une leucémie, un lymphome ou un myélome. Le donneur doit partager une compatibilité tissulaire avec le receveur ; c'est pourquoi les donneurs sont tout d'abord recherchés dans la fratrie du receveur. S'il n'y a pas de donneur potentiel dans le cercle familial, le patient est inscrit sur une liste d'attente nationale ou internationale, mais la probabilité de trouver un donneur histocompatible est parfois inférieure à 1 chance sur un million, selon le groupe tissulaire du receveur. Les banques de sang placentaire peuvent représenter une alternative : ces cellules proviennent de prélèvements réalisés à la naissance sur le cordon ombilical.
La greffe de moelle osseuse
Avant la greffe, le médecin informe le malade de tous les risques liés à l’opération.
La greffe consiste à reconstituer le tissu hématopoïétique du patient avec des cellules souches hématopoïétiques provenant d'un donneur. Le prélèvement de moelle osseuse chez le donneur est réalisé sous anesthésie générale. L'opération présente peu de risques, hormis ceux inhérents à toute anesthésie. Il existe une possibilité de prélever des cellules souches hématopoïétiques directement dans le sang, mais en utilisant un facteur de croissance hématopoïétique qui peut présenter des risques cardiovasculaires.
Avant la greffe, le receveur subit un traitement de conditionnement qui le place dans un état d'immunosuppression. Il peut s’agir d’une chimiothérapie et d’une irradiation afin d'éliminer toutes les cellules cancéreuses, si le patient souffre d'une tumeur. L'objectif est que les cellules souches du donneur puissent totalement remplacer la moelle osseuse détruite du patient. Les cellules hématopoïétiques du donneur sont transférées au receveur par voie veineuse, dans les heures qui suivent leur prélèvement. Au bout de quelques semaines, les cellules souches implantées commencent à fonctionner. En attendant le début de l'hématopoïèse, le greffé est transfusé et isolé dans une pièce stérile pour éviter toute contamination.
Après la greffe
Il faut plusieurs mois pour que les cellules souches greffées rétablissent des défenses immunitaires suffisantes. Une des complications possibles est une réaction du greffon contre l'hôte : il s'agit en quelque sorte de l'inverse de la réaction de rejet, les cellules immunocompétentes du donneur réagissant contre les cellules de l'hôte.
8. La cornée est le seul tissu dont la greffe nécessite une inscription sur liste d'attente. En 2010, plus de 9.000 cornées ont été prélevées et environ 3.500 patients ont bénéficié d'une greffe de cornée.
Patients concernés par une greffe de cornée
Toutes les pathologies qui conduisent à une opacification de la cornée peuvent être traitées par une greffe. Il s'agit par exemple :
de séquelles d'accidents, brûlures ;
de dégénérescences de la cornée comme le kératocône, la kératite ;
de la dystrophie bulleuse de la personne âgée causée par la perte de cellules endothéliales de la cornée.
L'opération de greffe de cornée
L'opération consiste à remplacer la cornée opaque du patient par une cornée saine et transparente provenant d'un donneur décédé. Une rondelle de cornée du receveur est prélevée et remplacée par une rondelle de même diamètre provenant d'un donneur. La rondelle est ensuite suturée. Parfois, l'opération comporte d'autres gestes chirurgicaux, en fonction des pathologies qui touchent le patient : pose d'un implant dans le cas d'une cataracte, chirurgie du glaucome...
Après la greffe
Après la greffe, le patient suit un traitement local à base de collyre corticoïde. La réussite de la greffe de cornée est assez élevée, de 60 à 90 % à cinq ans, car la cornée se prête assez bien à cette opération : comme elle n'a ni vaisseau ni lymphatique et compte peu de cellules, le risque de conflit immunologique entre les cellules du donneur et celles du receveur est réduit. De plus, en cas de rejet, celui-ci est rapidement décelé par le patient qui ressent une baisse de son acuité visuelle. Le traitement du rejet de greffe consiste à augmenter le traitement corticoïde local et à administrer de la ciclosporine et une corticothérapie générale.
9. La greffe de peau se fait souvent avec un greffon provenant du patient lui-même, ce qui évite les problèmes de rejet.
La greffe de peau intervient généralement après une brûlure. À l'image, une incubation de la peau avec des antibiotiques et un cryoprotectant. © (Paris Hôpital St Louis-Banque des tissus) Benoit RAJAU pour l'Agence de la biomédecine
Cas où la greffe cutanée est envisagée
Une greffe de peau intervient souvent après une brûlure grave, c'est-à-dire une brûlure :
du deuxième degré, qui touche l'épiderme et sa membrane basale, qui contient des cellules en division cellulaire ;
du troisième degré qui touche l'épiderme, la membrane basale et le derme.
D'autres critères peuvent entrer en considération, comme l'âge du patient, la localisation de la brûlure et son étendue. Pour que la greffe soit envisagée, il faut que la zone receveuse soit bien vascularisée et ne présente pas d'hémorragie, de suintements ou d'infections.
L'opération de greffe de peau
L'opération a lieu dans la semaine qui suit l'accident. Le chirurgien retire tout d'abord la partie de peau endommagée puis il recouvre cette région avec un morceau de peau prélevé sur une autre partie du corps du malade, souvent au niveau des cuisses ou des fesses. La greffe de peau peut aussi se faire grâce à un donneur.
Il existe différents types de greffes cutanées :
la greffe de peau mince et demi-épaisse qui contient l'épiderme et une partie de derme ;
la greffe de peau totale qui contient l'épiderme, le derme et ses annexes. La zone donneuse devra être suturée car elle ne pourra pas se régénérer ;
la greffe en pastilles, à partir de petits cylindres de peau ;
la greffe de peau cultivée, encore expérimentale, qui consiste à cultiver de la peau en laboratoire à partir de cellules du patient. Le problème réside dans le délai de culture des cellules qui est assez long.
Après la greffe
La zone de la greffe doit être immobilisée en maintenant le greffon le plus près possible de sa zone receveuse. Les complications suite à la greffe peuvent aboutir à la nécrose qui peut être due à :
une ischémie, c'est-à-dire une absence de revascularisation ;
une infection.
La région greffée reste insensible pendant plusieurs mois, ce qui correspond au temps nécessaire pour que la zone soit à nouveau innervée.
10. Ces dernières années, les média se sont fait l'écho de greffes spectaculaires, comme la greffe des mains ou la greffe de visage. Le professeur Jean-Michel Dubernard a participé à plusieurs de ces greffes historiques.
Les greffes de main et greffes de visage sont particulièrement impressionnantes. Pour la première greffe totale de visage, il a fallu transplanter également le système lacrymal. © (Bloc chirurgical, Hospices civils de Lyon) Eric.Le Roux/Communication/UCBL
Septembre 1998 : première greffe de main
En septembre 1998, la première greffe de main a été réalisée sur Clint Hallam, un Néo-Zélandais qui avait perdu sa main droite suite à un accident avec une tronçonneuse. L'opération a duré quatorze heures et a nécessité de raccorder vaisseaux, tendons, nerfs et muscles. Après avoir vécu pendant trois ans avec une main greffée, le patient a demandé qu’elle lui soit retirée car il rencontrait des difficultés psychologiques pour accepter la main d'un autre. C'est pourquoi par la suite l'équipe du professeur Dubernard a privilégié les cas de patients ayant perdu les deux mains et donc plus susceptibles d'accepter les greffons.
Janvier 2000 : première greffe mondiale des deux mains
Le 13 janvier 2000, l’équipe de Jean-Michel Dubernard a effectué la première double greffe de mains au monde sur un patient dont les deux mains avaient été amputées à la suite d'un accident. Dix ans plus tard, le patient vit normalement. Depuis cette greffe historique, d'autres personnes ont pu bénéficier d'une double greffe de mains dans le même hôpital lyonnais.
Des greffes du visage historiques
2005 : greffe partielle de visage sur Isabelle Dinoire, avec un triangle comportant le nez et la bouche. Cette greffe a été réalisée à Amiens par une équipe composée de nombreux médecins, dont Bernard Devauchelle et Jean-Michel Dubernard.
2010 : greffe totale de visage chez un homme par l'équipe du professeur Lantieri à Créteil, avec en particulier la greffe des paupières et du système lacrymal.
11. Le rejet de greffe est dû à une réaction immunitaire de l’organisme contre un corps jugé étranger. Quels sont les mécanismes immunitaires en jeu ?
Xénogreffe, allogreffe et autogreffe
Du point de vue immunologique, on distingue :
les autogreffes, des greffes réalisées avec des tissus du receveur ;
les allogreffes, greffes entre individus de la même espèce ;
les xénogreffes, des greffes entre individus d'espèces différentes.
La compatibilité tissulaire
En général, pour qu'une greffe de tissu fonctionne, il faut que donneur et receveur partagent des gènes d'histocompatibilité. Il existe un grand nombre de gènes d'histocompatibilité, parmi lesquels ceux qui codent pour :
les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) ou antigènes HLA. On distingue des antigènes HLA de classe I portés par la plupart des cellules de l'organisme et des antigènes HLA de classe II portés par des cellules du système immunitaire ;
les marqueurs des globules rouges (système ABO) ;
des antigènes mineurs d'histocompatibilité.
Le rejet d'une greffe
Une réaction de rejet est due aux cellules T4 ou T helpers du receveur qui reconnaissent un CMH étranger sur les cellules du donneur. Les cellules T4 activent d'autres cellules du système immunitaire qui peuvent ensuite s'attaquer au greffon. Les lymphocytes T8 ou T cytotoxiques peuvent détruire les cellules du greffon.
Certains tissus expriment peu d'antigènes du CMH, comme le foie, ce qui explique qu'ils soient moins sujets au rejet de greffe que d'autres tissus. De la même façon, la cornée qui est isolée du système immunitaire, est un site de greffe privilégié.
Les différents types de rejets de greffe
On distingue plusieurs types de rejets de greffe :
le rejet hyper aigu, qui intervient dans les minutes qui suivent la transplantation, il est dû à la présence d'anticorps dirigés contre les cellules du greffon ;
le rejet aigu qui se déroule dans les semaines suivant la transplantation ;
le rejet chronique, plus tardif, qui est causé par une sensibilisation progressive aux antigènes du donneur ou par un arrêt du traitement immunosuppresseur.
Une allogreffe de la peau chez l'Homme peut être rejetée dans les dix à quatorze jours suivant la transplantation. Si on réalise une seconde allogreffe, à partir du même donneur, le rejet peut avoir lieu plus rapidement (cinq à sept jours) : c'est un rejet de seconde intention, qui est plus rapide à cause de la mémoire immunitaire.
François Féron répond aux questions de Futura-Sciences sur la greffe de cellules olfactives. © DR, François Féron
Futura-sciences : Pourquoi greffer des cellules olfactives ? Quel est l'intérêt de ces cellules ?
François Féron : La muqueuse olfactive est un tissu nerveux qui présente l'intérêt d'être facilement accessible. C'est même le seul tissu nerveux accessible, sans anesthésie générale, chez tous les individus. Il suffit d'insérer une pince à épiler dans le nez sous anesthésie locale pour récupérer des cellules. De plus, comme la muqueuse olfactive est exposée à l'environnement extérieur, ses neurones sont régulièrement agressés par divers toxiques ou agents pathogènes. Il existe donc un système de remplacement des cellules : c'est un tissu nerveux qui se renouvelle en permanence ! Enfin, la muqueuse olfactive est un tissu très plastique qui contient des cellules souches. Ce sont ces cellules souches que nous avons collectées.
Quelles sont les étapes de la greffe de cellules olfactives chez l'animal ? Quels résultats avez-vous obtenus ?
François Féron : Au niveau mondial, trois équipes ont greffé des cellules souches olfactives humaines dans des rongeurs (souris et rat). Il s'agit de xénogreffes car les cellules d'une espèce (l'Homme) sont greffées dans une autre espèce (un rongeur). Avant d'être transplantées, les cellules souches humaines ont été marquées de manière permanente avec la GFP (green fluorescent protein), une protéine qui fluoresce dans le vert. Des tests ont été utilisés pour mesurer le comportement des animaux malades, avant et après la greffe des cellules souches. Les recherches ont été menées avec quatre modèles animaux : un modèle de paraplégie (aux États-Unis), un modèle de la maladie de Parkinson (en Australie et ici à Marseille), un modèle d'amnésie post-traumatique (à Marseille) et un modèle de surdité post-traumatique (en Australie). Très récemment, nous avons montré que les souris qui souffrent d'amnésie post-traumatique retrouvent des capacités de mémorisation, similaires à celles d'animaux contrôle, après la greffe de cellules souches olfactives humaines. Ces travaux ont été publiés en juillet 2011 dans The Journal of Clinical Investigation.
Quelles sont les pathologies humaines qui pourraient être concernées par cette technologie ?
François Féron : En sus des pathologies déjà citées (paraplégie, maladie de Parkinson, amnésie post-traumatique et surdité post-traumatique), on peut envisager d'utiliser ces cellules pour d'autres traumatismes ou pathologies cérébrales. Dans la droite ligne de notre étude sur l'amnésie, nous évaluons actuellement le bénéfice thérapeutique des cellules souches olfactives dans un modèle de souris de la maladie d'Alzheimer. Pour l'instant ce sont des neurobiologistes qui se sont intéressés à ces cellules de la muqueuse olfactive. On peut toutefois imaginer qu'elles seront utilisées pour réparer d'autres organes que le cerveau. En effet, nous avons montré que ces cellules se différencient volontiers en cellules osseuses. Les cellules du nez serviront peut-être un jour à fabriquer de l'os !
Pourquoi la greffe de cellules olfactives pourrait-elle permettre de restaurer des fonctions cérébrales ?
François Féron : Comme elles appartiennent à un tissu nerveux, nous avons pensé que ces cellules souches étaient idéales pour réparer ou remplacer des cellules neurales. Cela a été confirmé par une étude dans laquelle nous avons comparé les cellules souches de la muqueuse nasale à d'autres cellules souches mésenchymateuses, en provenance de la moelle osseuse. Nous avons observé que les cellules souches olfactives prolifèrent plus vite que les cellules de la moelle osseuse et surtout ont une plus grande propension à donner naissance à des cellules neurales. Une autre raison pour choisir les cellules souches de la muqueuse nasale est qu'elles passent sans difficulté la barrière hématoencéphalique. Si on injecte les cellules olfactives dans le liquide céphalorachidien ou dans le sang, elles migrent dans les zones d'inflammation, autrement dit là où sévit une neurodégénérescence. Il est donc possible de les faire pénétrer dans le cerveau en utilisant des méthodes peu ou non invasives.
Quelles sont vos perspectives de recherche chez l'Homme ?
François Féron : Nos perspectives découlent des études chez l'animal. Pour la maladie de Parkinson, en collaboration avec une équipe d’Oxford, nous transposons actuellement nos travaux chez le singe. Pour l’amnésie post-traumatique, on peut envisager la mise en place dans les prochaines années d’un essai clinique basé sur la greffe autologue (où le patient est son propre donneur) de cellules souches olfactives. Et si nos travaux chez la souris sont couronnés de succès, on pourra, dans un futur plus lointain, prévoir un essai clinique chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. En revanche, pour certaines pathologies ou dégénérescences post-traumatiques, les greffes autologues ne sont pas toujours recommandées. Par exemple, pour les traumatismes médullaires, il est nécessaire d’intervenir rapidement, autrement dit dans les quinze jours qui suivent l’accident. Or, le délai entre la biopsie nasale et la culture de dizaines de millions de cellules souches est d’au moins trois semaines. Pour contourner cette difficulté, nous prévoyons de créer, à la manière de ce qui se fait avec les cellules souches du sang de cordon ombilical, une banque de cellules souches olfactives. Nous procéderons alors à des greffes hétérologues. Chaque lignée de cellules souches olfactives sera caractérisée sur le plan immunologique et les cliniciens transplanteront les cellules les plus proches du profil immunitaire du patient. De cette manière, il sera possible d’implanter sans délai les cellules souches olfactives sans risquer de voir le corps du receveur les rejeter.
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